【武蔵野大学】半世紀の謎を解明！新薬創出につながる放線菌研究の成果が評価 薬学部薬学科の市瀬 浩志教授が日本放線菌学会最高位の「大村賞」を受賞
市瀬教授らの研究グループは、医薬品のもととなる物質を生み出す放線菌の研究に長年取り組んできました。1985年、デビッド・ホップウッド教授、ハインツ・フロス教授、および大村智教授（2015年ノーベル生理学・医学賞）らの共同研究により「ハイブリッド抗生物質※」が生成されましたが、当時は個々の遺伝子の具体的な機能が分かっておらず、「分子レベルでどのようにハイブリッド抗生物質が可能となったのか」という詳細なメカニズムは明らかにされていませんでした。
市瀬教授らは、四半世紀に及ぶ独自研究で抗生物質の一つである「アクチノロジン（以下ACT）※」の生合成において、原料から最終物質に至るすべての酵素反応と物質生産の制御システムを試験管内で再現・解明することに世界で初めて成功しました。この研究（「アクチノロジン生合成※を鍵とした放線菌二次代謝制御機構に関する先導的研究」）は、長年世界の指標であったACT研究の歴史に一石を投じ、微生物による有用物質生産の根幹を解き明かしたものとして高く評価され、本賞の受賞に至りました。本研究によって、さまざまな微生物が生み出す有用物質の生産と制御のメカニズム解明が進み、新たな医薬品開発への応用が期待されています。
※放線菌：抗生物質などの医薬品のもととなる物質を生み出す「薬の宝庫」として知られる土壌微生物
※ハイブリッド抗生物質：異なる放線菌の長所を組み合わせて生まれた新しい抗生物質
※アクチノロジン（ACT）：放線菌が作り出す青色の抗生物質
※アクチノロジン生合成：放線菌が抗生物質アクチノロジンを作り出す過程
【研究の背景：半世紀の謎「ハイブリッド抗生物質」を紐解く最後のピース】
医療用抗生物質の約３分の２を生み出す、「薬の宝庫」である土壌微生物「放線菌」。その研究の指標として世界中で愛用されてきたのが、青い抗生物質「ACT」です。1985年、遺伝子工学により自然界にない人工物質「ハイブリッド抗生物質」が創出されたことは、世界に大きなインパクトを与えました（文献１、文献２）。しかし、当時は個々の遺伝子の具体的な機能は未解明なものが多く、「細胞内でどの酵素が、どう物質を組み立て、生産を制御しているのか」という生化学的な実態は、あまりの複雑さゆえに長年ベールに包まれていました。市瀬教授は2004年以降、実際に酵素を試験管内で働かせる「in vitro 解析」に取り組み、先達が遺した設計図の謎の解明に挑み続けました。
（A） Actinorhodin 生産菌 (B) Medermycin 生産菌
特徴的な胞子を形成しながら抗生物質菌体外に排出する。
【研究内容：抗生物質生産の仕組みを解明】
本研究は、ACTおよび類似化合物の生合成遺伝子を徹底的に比較解析することから始まり、４つのステップを経て解明しました。2023年には原料からACT完成に至る全生合成酵素の活性検出に世界で初めて成功しました。 まず、物質の骨格が作られる際、いつどうやって製造ラインから切り離されるかの謎を解明し、骨格組み立て担当の酵素（ActIV）自身が、切り離す「ハサミ」の役割も兼任する二機能性酵素であることを証明しました（ステップ１）（文献３）。次に、骨格形成後に連続して酸素を付加して機能を変化させる、特殊な「職人酵素（FMO）」の詳細なメカニズム（連続水酸化）を突き止めました（ステップ２）（文献４）。
【研究内容：新薬開発を加速する「設計図」を構築】
さらに研究グループは、合成の最終局面を担う２つの重要な仕組みを解明しました。 ACTは２つのパーツが結合して完成します。この最終結合（バイアリル結合）が、他の生物とは全く異なる放線菌独自の「２つの酵素のコンビ」が担うことを突き止め、全工程の完全再現に成功しました（ステップ３）（文献５）。最後に、完成した物質が細胞内に溜まって自身を毒さないよう、細胞壁の中で外に溶け出しやすい形に変えるラクトン化酵素を発見しました。これが代謝効率や排出系を制御するユニークな仕組みをもつことを証明しました。この排出は有用物質の生産効率を高める上でも極めて重要な知見です（ステップ４）（文献６）。
【今後の展望：ゲノムデータから「狙い通りの新薬」を創る未来】
現在、微生物のゲノム解析から生合成遺伝子を特定することは容易になりました。しかし、遺伝子個々の「予測外の機能」や、物質生産を司る「制御システム」の解明は依然として困難であり、創薬の大きな壁となっています。本研究が、世界のモデル株であるACTにおいて全生合成ステップを完全証明したことは、今後のゲノム創薬に極めて重要な知見を与えます。この「デザインルール」を応用すれば、ゲノムデータから遺伝子の真の機能を予測し、狙い通りの新薬を効率的に開発できる可能性が広がります。さらに、この微生物の酵素パワーは、環境負荷が極めて低いサステナブルな「グリーンバイオ産業」の実現や、食品分野への応用など、幅広い貢献が期待されます。
【コメント】
■薬学部薬学科 市瀬 浩志教授
1991年から放線菌研究に携わり、いつの間にか35年が経ちました。英国留学時代に世界のトップランナーである先生方と出逢い、多くのご助言とサポートを賜った縁が研究の原点です。それだけに、このたび日本放線菌学会賞（大村賞）を頂けることはこの上なく光栄です。
今回の成果は、1976年にACT生合成遺伝子が生産菌の染色体上にあると示されて以来、半世紀近く未解明であったメカニズムを武蔵野大学での20年余りの研究で紐解いたものです。10 年近く試行錯誤を重ねた実験もありました。粘り強く歩みを共にしてくれた研究室のメンバーや共同研究者の皆様、そして研究を支え続けてくれた本学関係者に心より厚く御礼申し上げます。
【日本放線菌学会、大村賞について】
日本放線菌学会は、放線菌（抗生物質などの医薬品のもととなる物質を生み出す「薬の宝庫」として知られる土壌微生物）を研究する研究者らで構成される専門学会です。大村賞（学会賞）は、放線菌研究の分野で顕著な業績を挙げた研究者に授与される同学会の最高位の賞で、毎年 1 名のみ選出されます。賞の名称は、抗寄生虫薬「イベルメクチン」の開発につながる研究で2015年にノーベル生理学・医学賞を受賞した大村智博士に由来しています。
【武蔵野大学について】
1924年に仏教精神を根幹とした人格教育を理想に掲げ、武蔵野女子学院を設立。武蔵野女子大学を前身とし、2003年に武蔵野大学に名称変更。2004年の男女共学化以降、大学改革を推進し13学部21学科、14大学院研究科、通信教育部など学生数14,000人超の総合大学に発展。2019年に国内私立大学初のデータサイエンス学部を開設。2021年に国内初のアントレプレナーシップ学部を開設し、「AI活用」「SDGs」を必修科目とした全学共通基礎課程「武蔵野INITIAL」をスタートさせる。2023年には国内初のサステナビリティ学科を開設。2024年に創立100周年を迎え、世界初のウェルビーイング学部を開設。2026年には通信教育の新たな学びの形を提案する通信教育部国際データサイエンス学部を開設した。2050年の未来に向けてクリエイティブな人材を育成するため、大学改革を進めている。
武蔵野大学HP：https://www.musashino-u.ac.jp/
【背景・成果に係わる主要文献（※共同筆頭著者まで記載）】
1．Hopwood, D. A. et al. (1985) Nature, 314, 642-644. （ハイブリッド抗生物質の端緒）
https://doi.org/10.1038/314642a0
2．Hopwood, D.A. Highlights of Streptomyces genetics. Heredity 123, 23–32(2019).
https://doi.org/10.1038/s41437-019-0196-0
3．Taguchi, T., Awakawa, T., et al. (2017) ChemBioChem, 18, 316-323. （ActIVの二機能性の証明）
https://doi.org/10.1002/cbic.201600589
4．Hashimoto, M., Taguchi, T., et al. (2020) ChemBioChem., 21, 623-627. （連続水酸化の解明）
https://doi.org/10.1002/cbic.201900490
5．Hashimoto, M. , Watari, S., Taguchi, T., et al. (2023) Angew. Chem. Int. Ed.,62, e202214400. （ACT生合成最終段階のin vitro解明）
https://doi.org/10.1002/anie.202214400
6．Hashimoto, M. et al. (2025) ChemBioChem, 26, e202500049. （ラクトン化と排出機構の解明）
https://doi.org/10.1002/cbic.202500049
【関連リンク】
■薬学部：https://www.musashino-u.ac.jp/academics/faculty/pharmacy/
■薬学部特設ページ：https://www.musashino-u.ac.jp/mupharm/
■学問の地平から 教員が語る、研究の最前線～第12回 天然物化学・分子遺伝学 薬学部 薬学科・薬学研究所 市瀬 浩志 教授～薬の“種”を作り出す微生物の生合成経路を解明：
https://www.musashino-u.ac.jp/research/interview/12_ichinose
■日本放線菌学会：https://www.actino.jp/
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